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  2010年,中華醫學會消化病學分會主任委員、中國人民解放軍總醫院(301醫院)消化內科主任楊雲生接手了一個患克羅恩病的病人。這位患者病情常年反覆發作,頻繁腹瀉,痛苦不堪,用了各種治療手段也沒有什麼起色。於是,楊雲生想到了或許可以試試國外剛剛興起的“糞便移植”療法。
  “糞便移植”火了
  “糞便移植”療法聽起來有些“重口味”:把經過處理的健康人的糞便液,灌到患者腸道內。在現代醫學里,糞便移植的故事可追溯到1958年。那時,一種名叫偽膜性腸炎的消化道疾病死亡率高達75%。美國科羅拉多大學醫學院外科醫生Ben Eiseman,對4名患有嚴重偽膜性腸炎的患者,採用了抗生素、氫化可的松、益生菌等治療手段,但病人仍腹瀉嚴重,甚至出現休克。無奈之下,醫生最終和患者及家屬商議,用患者家屬的大便製成糞水對患者進行灌腸。結果,其中3名患者在幾天之內奇跡般地康復出院,另一名患者在住院期間則死於與腸道感染無關的其他疾病。
  不過,由於無法從科學角度清楚地揭示它的治療原理,此後20年,這一療法並沒引起人們的重視。楊雲生說,1980年代,301醫院消化科也曾用同樣的方法治好了一例嚴重腹瀉的病人,但並未對此作進一步研究,更沒有發表過什麼論文。
  近10年來,由於高通量基因測序技術的出現給科學家提供了得力“武器”,人類“攻入”了腸道菌群這一新的科學領地。大家忽然發現,原來總重量高達1.5千克的腸道菌群,在人體中發揮了巨大作用,與肥胖、腸道疾病乃至精神疾病都有著隱秘而密切的聯繫。2005年10月,13個國家在法國巴黎召開了“人體微生物組研究計劃”圓桌會議。會議認為,應該像做“人類基因組計劃”那樣,組織全球力量,開展“人類微生物組計劃”,把人體共生微生物組的基因組成全部測定出來。
  當腸道菌群的作用被揭示以後,糞便移植的原理也就可以得到很好的解釋。之所以用“移植”這個詞,楊雲生說,說明大家現在已經把腸道菌群看成組成人體的一部分。不過,他補充說,最近幾年,艱難梭菌感染在美國發病率的迅猛上升,也是造成糞便移植在臨床上這麼火的重要原因。
  艱難梭菌感染與抗生素的長期使用有關,並對多種抗生素具有耐藥性。艱難梭菌感染常常在醫院內發生。有數據顯示,2008年,美國每1000例住院病人里就會發生8.75例感染。上述的偽膜性腸炎就是由艱難梭菌感染引起的。相比之下,中國目前的艱難梭菌感染病人還不是很多。
  楊雲生的那個病人,在經過糞便移植以後,病情有了很大改善,從曾經的一天腹瀉十餘次減少到5次。然而,腸道菌群種類豐富,數量龐大,究竟是哪些細菌起了作用,這還需要進一步研究。在接下來的幾年內,楊雲生又做了3例病人的糞便移植治療,以期對內在的機理做更深入的分析。
  中國的研究起步早
  楊雲生是國內臨床醫療上最早開始研究糞便移植的,但在整個腸道菌群領域,國內更早的研究者是上海交通大學生命科學學院的微生物學家趙立平。他的科研故事,曾經登上了2012年《科學》雜誌的封面。談起糞便移植,他有更多的“吐槽”。
  早在2001年秋,雀巢公司曾經委托趙立平做一項腸道菌群的相關研究。他提出不要用小鼠作為實驗動物,而是用攜帶著人的菌群的仔豬模型來做這個試驗,這樣得到的結果更容易向臨床應用轉移。根據雙方商定,研究獲得的數據屬於雀巢,新技術的產權屬於趙立平團隊。
  趙立平查閱了很多資料,最終選定一個健康的10歲男孩做菌群的供體。按照厭氧處理的方法,把男孩的糞便製備成移植物,接種給在無菌條件下接生的新生小豬。
  研究一度遭遇挫折。他們連續做了3次菌群移植,80%以上的小豬都發燒、腹瀉後死亡,模型根本無法建立。解剖以後,研究人員看到,小豬內臟有出血點,從裡面分離到一種細菌。經過鑒定發現是帶有腸毒素基因的肺炎克雷伯氏菌。經過回接試驗,表明移植菌群後,小豬的死亡是這種病菌引起的。
  那麼,病菌是從哪裡來的呢?
  研究人員用針對腸毒素基因的分子探針,檢查了飼料、籠具、墊料、飲水、空氣,甚至工作服等所有可能與小豬接觸的樣品,都沒有發現這個細菌的蹤影。最後,他們檢查了供體樣品,沒想到,這個病菌赫然出現在糞便移植物裡面。而有意思的是,只有新採集的樣品中有這個病菌,早前幾批試驗用的糞便移植物是檢測不到這個病菌的。
  趙立平的團隊回訪了供體男孩的母親。她告訴研究員,孩子春節期間吃壞了肚子,腹瀉、發燒,吃了抗生素病愈。沒有想到的是,雖然他沒有癥狀了,病菌卻在他的腸道里潛伏了下來,讓新生的沒有免疫力的小豬感染並死亡。
  這個問題令他們意識到,糞便里潛伏著各種各樣的病菌和病毒,不經過嚴格的檢查和預先接種試驗,就盲目地把一個人的糞便移植給另外一個人是有很高風險的。後來,他們針對這一問題,建立了一系列的潛在病菌分子檢查、培養檢查以及接種檢查的方法體系,經過這樣嚴格檢查的移植物就再沒有出過問題。
  對此,楊雲生也表示,做糞便移植必須註意供體糞便的安全性。而且,在臨床治療中,由於患者接受糞便移植依然存在著一定程度的心理障礙,他們往往還是傾向於在患者的親屬中尋找供體。比如,在2010年的那位病人,他們採用的是患者兒子的糞便。
  從中藥“黃龍湯”開始
  其實,根據趙立平的查閱,最早將糞便用於治療的是中國。東晉時期(公元300~400年)的葛洪,在其所著《肘後備急方》中,記載了當時用糞清治療食物中毒和嚴重腹瀉,“絞糞汁,飲數合至一二升,謂之黃龍湯,陳久者佳”,還記載了用動物糞便治療疾病,如“驢矢,絞取汁五六合,及熱頓服,立定”。16世紀,中國明代李時珍在《本草綱目》中記載了口服糞水治療嚴重腹瀉、發熱、嘔吐和便秘等疾病。
  對此,楊雲生也表示,中國傳統醫學一直是現代醫學的寶庫。中醫里的很多療法或藥方,之所以被人們認為是“偽科學”,是因為現代科學還沒有發展到可以真正揭示它們的階段。中國古代用糞便治病的辦法,看似離譜,但在今天終於找到了圓滿的科學解釋。
  “可如果是中國的科學家原創性地提出糞便移植這個療法,就不會有這麼火的效應,說不定還會遭到嘲笑。”趙立平感嘆道。
  當時,經過5年的試驗,趙立平團隊成功地將人的菌群移植到無菌接生的仔豬腸道中,實現了糞菌移植物製備方法和安全性檢查的標準化,制定了評估方法,以判斷供體菌群在受體中是否建立,以及對受體免疫和代謝有何影響的。趙立平的研究團隊發表了4篇SCI論文,並申報了專利。
  但令趙立平意外的是,專利審查員竟然說他們的申請不符合專利法,原創性也不夠,給否決了。在這項試驗結束後,他看到糞便移植的潛在價值,還曾試圖找醫院做臨床試驗,也沒有成功。論文發表後,學生畢業了,交大農學院搬遷了,飼養小豬的無特定病原屏障系統也就棄用了。“最後,這些技術與無數中國科學家做出來的技術命運一樣,被束之高閣,無人問津了。”他不無遺憾的說。
  直到2010年,趙立平在歐洲參加學術會議,聽到荷蘭科學家用糞便移植做肥胖和菌群關係的研究取得了結果,後來,又看到同行在《新英格蘭醫學雜誌》發表用菌群移植做艱難梭菌治療頑固性腹瀉的論文,緊接著,糞便移植成為2013年國際十大科技進展,趙立平說,“我的‘胸悶’程度可想而知。”
  “如今,西方醫學界用遠遠不如我們的方法,沿襲‘糞便入藥’上千年的中醫方法去做糞菌移植,而且收費每例1萬~2萬美金,並大有成為新興產業的勢頭。”趙立平感嘆道。
  自2004年以來,在《自然》《科學》《細胞》以及《美國科學院院報》等頂級學術刊物上發表的有關腸道菌群與疾病和健康關係的論文已有上百篇,其他各類生物醫學刊物的相關論文達上千篇。包括肥胖、糖尿病、癌症、自閉症等在內的超過50多種疾病都有證據表明與腸道菌群失調有關係,而通過配方營養、益生菌和藥物調節菌群預防減輕疾病的報道更是如雨後春筍,層出不窮。鑒於自己的“慘痛”遭遇,趙立平呼籲,中國需要儘快集結力量,對腸道菌群展開更多更有針對性的研究。  (原標題:“臭名遠揚”的糞便移植醫學 源於中藥“黃龍湯”)
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林峰

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